L’équipe de recherche dirigée par Hopkins fait passer la détection des mutations génétiques dans le sang au niveau supérieur – Technoguide

Les technologies de séquençage génique de nouvelle génération (NGS) – dans lesquelles des millions de molécules d’ADN sont analysées simultanément mais individuellement – offrent théoriquement aux chercheurs et aux cliniciens la possibilité d’identifier de manière non invasive des mutations dans la circulation sanguine. L’identification de ces mutations permet un diagnostic plus précoce du cancer et peut éclairer les décisions de traitement. Les chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont développé une nouvelle technologie pour surmonter les inefficacités et les taux d’erreur élevés courants parmi les techniques de séquençage de nouvelle génération qui limitaient auparavant leur application clinique.

Pour corriger ces erreurs de séquençage, l’équipe de recherche du Ludwig Center et du Lustgarten Laboratory du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a développé SaferSeqS (Safer Sequencing System), une amélioration majeure des technologies largement utilisées basée sur une technologie antérieure appelée SafeSeqS (Safe Sequencing System). ) que les enquêteurs de Hopkins ont inventé il y a dix ans. La nouvelle technologie SaferSeqS détecte les mutations rares dans le sang de manière très efficace et réduit le taux d’erreur des technologies couramment utilisées pour évaluer les mutations dans le sang de plus de 100 fois.

Leurs découvertes ont été rapportées le 3 mai dans Nature Biotechnology.

La présence d’une mutation dans un échantillon clinique pourrait être un indicateur précoce qu’une personne a développé un cancer, explique l’auteur principal de l’étude et MD / Ph.D. candidat Joshua Cohen. Le cancer est une maladie génétique, provoquée par des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Une petite partie des cellules cancéreuses verse leur ADN dans la circulation sanguine, permettant à leurs mutations d’être détectées via un échantillon de sang. La détection de telles mutations dans le sang plutôt par biopsie chirurgicale d’un tissu cancéreux est appelée «biopsie liquide». De tels tests sanguins ont le potentiel de détecter le cancer à un stade précoce, lorsqu’il peut être mis en rémission par chirurgie et / ou chimiothérapie. Le défi, explique Cohen, est que la grande majorité de l’ADN présent dans l’échantillon de sang est excrété par des cellules non cancéreuses et que seule une infime fraction de l’ADN est dérivée de la tumeur. Chez les patients atteints de cancers à un stade relativement précoce, un échantillon de sang de 10 mL ne contiendra qu’une poignée de molécules avec une mutation.

«Pour détecter les cancers lorsqu’ils ont les meilleures chances d’être guéris, il faut une méthode de détection qui captera les signaux cancéreux présents à des fréquences extrêmement basses», déclare Cohen. “Le défi technique de la détection de ces mutations s’apparente à trouver une aiguille dans une botte de foin.”

Les chercheurs ont relevé ce défi, avec SaferSeqS, en étiquetant efficacement les deux brins de chaque molécule originale présente dans le sang d’un individu avec un code-barres unique. Il a fallu de nouvelles approches biochimiques pour faire cela de manière efficace avec le petit nombre de molécules d’ADN dégradées qui sont généralement présentes dans le sang. Les chercheurs utilisent la redondance structurelle de la molécule d’ADN double brin pour distinguer les mutations réelles des erreurs, une approche appelée séquençage duplex. Si les deux brins d’une molécule d’ADN contiennent la même mutation, il est beaucoup plus probable qu’il s’agisse d’une vraie mutation et non d’une erreur.

“Ce qui rend SaferSeqS unique, c’est le marquage efficace des deux brins de la majorité des molécules d’ADN circulant dans le sang, le faible taux d’erreur obtenu grâce à l’analyse des deux brins de ces molécules d’ADN et la manière dont les molécules d’intérêt sont préalablement enrichies. Dans l’ensemble, ces progrès sous-tendent la puissance de la nouvelle technologie », déclare Cohen.

«Chaque molécule est sacrée car elle a le potentiel d’être celle avec la mutation que nous recherchons», déclare Cohen. “Parce que le nombre absolu de molécules est faible, la technologie doit être très efficace pour capturer chaque molécule afin d’identifier de manière sensible les mutations.”

Pour tester la spécificité et la sensibilité de SaferSeqS dans un cadre cliniquement pertinent, les chercheurs ont comparé les échantillons aux résultats précédents du test CancerSEEK, un test sanguin unique qui dépiste huit types de cancer courants, développé et rapporté par la même équipe de recherche (Science, 2018).

Les chercheurs ont revisité 74 échantillons de sang de patients atteints de cancer qui avaient des résultats faussement négatifs – des mutations indétectables – dans l’étude CancerSEEK 2018 utilisant SafeSeqS. Dans leur dernière étude décrivant SaferSeqS, les chercheurs ont réévalué ces échantillons de sang. En utilisant SaferSeqS, ils ont observé une nette amélioration de la sensibilité, trouvant des mutations auparavant indétectables dans 68% des échantillons testés.

«La stratégie SaferSeqS offre une spécificité technique hautement fiable, qui se traduit par un meilleur moyen de fournir des résultats cliniquement significatifs pour les patients atteints de tumeurs relativement précoces et de petite taille», déclare Cohen.

En prenant ces résultats ensemble, les chercheurs concluent que SaferSeqS est très sensible et spécifique pour la détection de mutations extrêmement rares liées au cancer, est potentiellement efficace et rentable pour une utilisation clinique, et réduit le taux d’erreur des approches de détection de mutations existantes de plus de 100 fois .

La prochaine étape, disent-ils, consiste à valider les résultats et à démontrer l’utilité clinique de la technologie dans des essais cliniques prospectifs.

Les chercheurs affirment que SaferSeqS sera la plate-forme sous-jacente pour les futures études CancerSEEK.

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