Dans les cellules et les souris, de minuscules molécules empêchent les bactéries de détourner les cellules – Technoguide

De minuscules molécules appelées nanobodies, qui peuvent être conçues pour imiter les structures et les fonctions des anticorps, peuvent être la clé pour bloquer une infection bactérienne transmise par les tiques qui reste hors de portée de presque tous les antibiotiques, suggèrent de nouvelles recherches.

L’infection est appelée ehrlichiose monocytaire humaine et est l’une des maladies transmises par les tiques les plus répandues et potentiellement mortelles aux États-Unis. La maladie provoque initialement des symptômes pseudo-grippaux communs à de nombreuses maladies et, dans de rares cas, peut être mortelle si elle n’est pas traitée.

La plupart des antibiotiques ne peuvent pas s’accumuler à des concentrations suffisamment élevées pour tuer la bactérie responsable de l’infection, Ehrlichia chaffeensis, car les microbes vivent et se multiplient à l’intérieur des cellules immunitaires humaines. Les pathogènes bactériens communément connus comme Streptococcus et E. coli causent leurs dommages infectieux en dehors des cellules de l’hôte.

Les chercheurs de l’Ohio State University ont créé des nanocorps destinés à cibler une protéine qui rend la bactérie E. chaffeensis particulièrement infectieuse. Une série d’expériences sur des cultures cellulaires et des souris a montré qu’un nanocorps spécifique créé en laboratoire pouvait inhiber l’infection en bloquant trois façons dont la protéine permet aux bactéries de détourner les cellules immunitaires.

“Si plusieurs mécanismes sont bloqués, c’est mieux que d’arrêter simplement une fonction, et cela nous donne plus de confiance que ces nanobodies fonctionneront vraiment”, a déclaré l’auteur principal de l’étude Yasuko Rikihisa, professeur de biosciences vétérinaires à l’Ohio State.

L’étude a fourni un soutien pour la faisabilité du traitement de l’ehrlichiose à base de nanocorps, mais beaucoup plus de recherches sont nécessaires avant qu’un traitement ne soit disponible pour les humains. Il y a une certaine urgence à proposer une alternative à l’antibiotique doxycycline, seul traitement disponible. L’antibiotique à large spectre est dangereux pour les femmes enceintes et les enfants, et il peut provoquer des effets secondaires graves.

“Avec un seul antibiotique disponible comme traitement pour cette infection, si une résistance aux antibiotiques devait se développer dans ces bactéries, il n’y aurait plus de traitement. C’est très effrayant”, a déclaré Rikihisa.

La recherche est publiée cette semaine dans les actes de la National Academy of Sciences.

Les bactéries responsables de l’ehrlichiose font partie d’une famille appelée bactéries intracellulaires obligatoires. E. chaffeensis nécessite non seulement un accès interne à une cellule pour vivre, mais bloque également la capacité des cellules hôtes à programmer leur propre mort avec une fonction appelée apoptose – qui tuerait les bactéries.

“Les cellules infectées se suicideraient normalement par apoptose pour tuer les bactéries à l’intérieur. Mais ces bactéries bloquent l’apoptose et maintiennent la cellule en vie afin qu’elles puissent se multiplier des centaines de fois très rapidement et ensuite tuer la cellule hôte”, a déclaré Rikihisa.

Spécialiste de longue date de la famille des bactéries Rickettsiales à laquelle appartient E. chaffeensis, Rikihisa a développé les conditions de culture précises qui ont permis de cultiver ces bactéries en laboratoire dans les années 1980, ce qui a conduit à ses dizaines de découvertes expliquant leur fonctionnement. Parmi ces découvertes figurait l’identification de protéines qui aident E. chaffeensis à bloquer la mort cellulaire programmée des cellules immunitaires.

Les chercheurs ont synthétisé l’une de ces protéines, appelée Etf-1, pour fabriquer un agent de type vaccin qu’ils ont utilisé pour immuniser un lama avec l’aide de Jeffrey Lakritz, professeur de médecine préventive vétérinaire à l’Ohio State. Les chameaux, les lamas et les alpagas sont connus pour produire des anticorps à chaîne unique qui incluent un grand site de liaison à l’antigène sur la pointe.

L’équipe a découpé des segments de ce site de liaison pour créer une bibliothèque de nanocorps susceptibles de fonctionner comme des anticorps qui reconnaissent et se fixent à la protéine Etf-1 et arrêtent l’infection par E. chaffeensis.

“Ils fonctionnent de la même manière que nos propres anticorps, mais ce sont de minuscules et minuscules nano-anticorps”, a déclaré Rikihisa. «Parce qu’ils sont petits, ils pénètrent dans les coins et recoins et reconnaissent les antigènes beaucoup plus efficacement.

“Les gros anticorps ne peuvent pas entrer dans une cellule. Et nous n’avons pas besoin de compter sur des nanocorps pour bloquer les bactéries extracellulaires parce qu’ils sont à l’extérieur et accessibles aux anticorps ordinaires qui s’y fixent.”

Après avoir sélectionné les candidats pour leur efficacité, les chercheurs ont atterri sur un seul nanocorps qui s’est attaché à Etf-1 dans des cultures cellulaires et a inhibé trois de ses fonctions. En fabriquant les nanocorps dans le fluide à l’intérieur des cellules d’E. Coli, Rikihisa a déclaré que son laboratoire pourrait les produire à l’échelle industrielle si nécessaire – en emballant des millions d’entre eux dans une petite goutte.

Elle a collaboré avec le co-auteur Dehua Pei, professeur de chimie et de biochimie à l’état de l’Ohio, pour combiner les minuscules molécules avec un peptide pénétrant dans les cellules qui a permis aux nanobodies d’être livrés en toute sécurité aux cellules de souris.

Des souris dont le système immunitaire était affaibli ont été inoculées avec une souche hautement virulente d’E. Chaffeensis et traitées par nanocorps intracellulaires un et deux jours après l’infection. Par rapport aux souris qui ont reçu des traitements de contrôle, les souris qui ont reçu le nanocorps le plus efficace ont montré des niveaux de bactéries significativement plus faibles deux semaines après l’infection.

Avec cette étude fournissant la preuve de principe que les nanocorps peuvent inhiber l’infection à E. chaffeensis en ciblant une seule protéine, Rikihisa a déclaré qu’il existe plusieurs cibles supplémentaires qui pourraient fournir encore plus de protection avec des nanocorps administrés seuls ou en combinaison. Elle a également déclaré que le concept est largement applicable à d’autres maladies intracellulaires.

“Les cancers et les maladies neurodégénératives agissent dans nos cellules, donc si nous voulons bloquer un processus anormal ou une molécule anormale, cette approche peut fonctionner”, a-t-elle déclaré.

Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health.

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