“ Nous aidons les cellules à comprendre comment tolérer les produits chimiques par elles-mêmes ” – Technoguide

Une grande partie du développement pharmaceutique courant aujourd’hui est le produit de cycles laborieux d’ajustement et d’optimisation. Dans chaque médicament, une formule soigneusement concoctée d’enzymes et d’ingrédients naturels et synthétiques travaille ensemble pour catalyser une réaction souhaitée. Mais au début du développement, une grande partie du processus est consacrée à déterminer les quantités de chaque enzyme à utiliser pour garantir qu’une réaction se produit à une vitesse spécifique.

Une nouvelle recherche collaborative de l’Université Northwestern pourrait accélérer, voire éliminer, la nécessité pour les scientifiques d’ajuster manuellement les conditions de réaction de bioproduction. En utilisant des idées conçues par des étudiants diplômés dans trois laboratoires, les chercheurs de Northwestern ont développé une technologie qui permet aux microbes de produire des médicaments avec des systèmes de contrôle de rétroaction, en diminuant ou en augmentant la concentration de protéines selon les besoins.

Les implications pour cette recherche sont vastes. Sachant que les systèmes de contrôle de la rétroaction microbienne pourraient être utilisés plus généralement pour produire d’autres médicaments et produits, la capacité des microbes à s’autoréguler signifie que d’autres classes importantes de produits thérapeutiques pourraient être nouvellement accessibles aux développeurs. Actuellement, étant donné que les voies de production peuvent être toxiques pour les cellules à certains niveaux, les scientifiques ont dû faire face à des obstacles pour concevoir de tels microbes qui exploitent ces voies. Mais avec l’aide des outils du laboratoire de Julius B. Lucks, professeur agrégé à la McCormick School of Engineering, cet obstacle pourrait bientôt être nul.

«Nous avons d’abord démontré notre concept en fabriquant le précurseur du médicament anticancéreux taxol», a déclaré Lucks, un auteur correspondant sur le papier. «C’était un excellent modèle cible à essayer car il y a des défis et une chimie compliquée, mais nous espérons que la technologie que nous avons développée est générale dans un sens, et qu’il y a toute une gamme de produits pour lesquels vous préféreriez avoir une production microbienne.

La recherche a été publiée plus tôt ce mois-ci dans la revue ACS Synthetic Biology.

La biologie synthétique a été un domaine en pleine croissance au cours des dernières décennies et est entrée dans la sphère publique avec la vulgarisation de l’édition du génome du CRSPR et le développement de vaccinations COVID-19 à l’aide de molécules d’ARN modifiées. Maintenant dans sa cinquième année, le Centre de biologie synthétique de Northwestern accueille des professeurs et des étudiants de toutes les majors et écoles. Lucks a déclaré que le centre fonctionne à la différence des autres dont il a fait partie parce que “ce n’est pas du haut vers le bas”; les étudiants sont habilités à faire des choses formidables

En fait, la recherche récemment publiée a été formulée lors d’une conférence de 2016 à laquelle deux étudiants diplômés de différents laboratoires affiliés au Centre ont assisté. Cameron Glasscock, maintenant chercheur postdoctoral à l’Université de Washington, préparait alors son doctorat. dans le laboratoire Lucks. Il se souvient avoir eu l’idée qu’il pouvait utiliser des interrupteurs pour améliorer la production microbienne de composés médicamenteux importants. Quand il a rencontré Bradley Biggs, un étudiant diplômé du laboratoire du professeur agrégé d’ingénierie Keith Tyo, lors d’un séminaire à la conférence, ils ont passé le reste de la journée à conspirer au fond de la salle. À la fin de la journée, les deux avaient une idée.

«Cameron et moi savions qu’il n’y avait pas un coût élevé à essayer, même si nous échouions», a déclaré Biggs, un auteur du journal. “En fin de compte, le processus a été facile car nos laboratoires n’ont pas vraiment d’obstacles à la collaboration.”

Les étudiants ont travaillé dans les coulisses avec des chercheurs de premier cycle pour recueillir des données préliminaires qui aideraient à façonner leur proposition de subvention, puis ont présenté les données à Lucks. Excité, Lucks a immédiatement contacté Tyo et Danielle Tullman-Ercek, professeur agrégé de génie chimique et biologique à McCormick, pour commencer à collaborer sur un nouveau projet.

“Ce fut l’une de mes expériences les plus formatrices à l’école d’études supérieures parce que nous écrivions la première ébauche de presque tout”, a déclaré Glasscock.

Créer un commutateur de contrôle pour les précurseurs de médicaments L’intérêt pour le réglage fin de l’expression des gènes pour améliorer les performances du système est un objectif de longue date pour les biologistes de synthèse. La mise au point d’un mécanisme pour ce faire a des applications allant de la synthèse chimique aux diagnostics et thérapies avancés, mais les scientifiques sont limités par la charge et le stress que ces systèmes imposent aux cellules hôtes.

L’article propose un nouveau motif de régulation appelé un promoteur de rétroaction commutable (SFP) qui utilise la réponse de rétroaction pour contrôler le moment et l’ampleur globale des réactions. Les SFP sont une voie prometteuse pour obtenir un contrôle dynamique des voies, car elles réagissent au stress et atténuent les dommages causés à la cellule hôte.

Après que le laboratoire ait réussi à faire du précurseur du taxol, un médicament de chimiothérapie qui met 80 ans à récolter des ifs cultivés, l’étude poursuit en reproduisant ses résultats en fabriquant de l’amorphadiène, un produit naturel impliqué dans la synthèse de l’antipaludique artémisinine. Les chercheurs ont découvert qu’en introduisant la production microbienne dans les voies, ils étaient effectivement capables d’inhiber ou d’améliorer la production des produits chimiques désirés.

«Il y a un énorme intérêt à utiliser cette capacité des microbes pour fabriquer des produits durables, durablement», a déclaré Lucks. “Les gens peuvent brasser de la bière en grande quantité. Et si vous pouviez brasser des vêtements? Ou du carburant? Et des baskets? Et vous pourriez le faire de manière durable et sans produits pétrochimiques.”

C’est là que le soutien du laboratoire de Tyo, également auteur correspondant de l’étude, est intervenu. Son intérêt pour la durabilité a permis à l’équipe d’appliquer à la recherche des objectifs à long terme concernant le cycle du produit. Il espère qu’avec la technologie développée, il pourra l’utiliser dans des contextes beaucoup plus sophistiqués pour transformer les déchets de matières premières en produits chimiques.

Pour l’instant, les chercheurs espèrent aider d’autres entreprises et équipes à utiliser elles-mêmes la technologie pour résoudre de nouveaux problèmes et aider à faire avancer leurs propres questions.

«Si le laboratoire Lucks était ce marteau – avec des outils et le désir de résoudre ce problème – mon laboratoire et les laboratoires de Tullman-Ercek étaient le clou – avec notre intérêt pour la production durable de produits chimiques à l’aide de cellules», a déclaré Tyo. “Maintenant, il y a plus de clous qui surgissent que nous ne savons pas encore comment résoudre.”

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