La révélation structurelle pourrait avoir des implications en tant que cible thérapeutique dans toutes les variantes du SRAS-CoV-2 – Technoguide

Une minuscule protéine du SRAS-CoV-2, le coronavirus qui donne naissance au COVID-19, pourrait avoir de grandes implications pour les traitements futurs, selon une équipe de chercheurs de Penn State.

À l’aide d’une nouvelle boîte à outils d’approches, les scientifiques ont découvert la première structure complète de la protéine Nucleocapsid (N) et ont découvert comment les anticorps de patients atteints de COVID-19 interagissent avec cette protéine. Ils ont également déterminé que la structure semble similaire dans de nombreux coronavirus, y compris les variantes récentes du COVID-19, ce qui en fait une cible idéale pour les traitements et les vaccins avancés. Ils ont rapporté leurs résultats à l’échelle nanométrique.

“Nous avons découvert de nouvelles caractéristiques sur la structure de la protéine N qui pourraient avoir de grandes implications dans les tests d’anticorps et les effets à long terme de tous les virus pandémiques liés au SRAS”, a déclaré Deb Kelly, professeur de génie biomédical (BME), Chaire Huck en biophysique moléculaire et directeur du Penn State Center for Structural Oncology, qui a dirigé la recherche. “Puisqu’il semble que la protéine N soit conservée dans les variantes du SRAS-CoV-2 et du SRAS-CoV-1, les thérapies conçues pour cibler la protéine N pourraient potentiellement aider à éliminer les symptômes plus durs ou durables que certaines personnes éprouvent.”

La plupart des tests de diagnostic et des vaccins disponibles pour le COVID-19 ont été conçus sur la base d’une protéine SARS-CoV-2 plus grande – la protéine Spike – où le virus se fixe aux cellules saines pour commencer le processus d’invasion.

Les vaccins Pfizer / BioNTech et Moderna ont été conçus pour aider les receveurs à produire des anticorps qui protègent contre la protéine Spike. Cependant, a déclaré Kelly, la protéine Spike peut facilement muter, ce qui donne les variantes qui ont émergé au Royaume-Uni, en Afrique du Sud, au Brésil et aux États-Unis.

Contrairement à la protéine Spike externe, la protéine N est enfermée dans le virus, protégée des pressions environnementales qui provoquent le changement de la protéine Spike. Dans le sang, cependant, la protéine N flotte librement après avoir été libérée des cellules infectées. La protéine en liberté provoque une forte réponse immunitaire, conduisant à la production d’anticorps protecteurs. La plupart des kits de test d’anticorps recherchent la protéine N pour déterminer si une personne a déjà été infectée par le virus – par opposition aux tests de diagnostic qui recherchent la protéine Spike pour déterminer si une personne est actuellement infectée.

“Tout le monde regarde la protéine Spike, et il y a moins d’études en cours sur la protéine N”, a déclaré Michael Casasanta, premier auteur de l’article et stagiaire postdoctoral au laboratoire Kelly. “Il y avait cet écart. Nous avons vu une opportunité – nous avions les idées et les ressources pour voir à quoi ressemblait la protéine N.”

Dans un premier temps, les chercheurs ont examiné les séquences de protéines N des humains, ainsi que différents animaux considérés comme des sources potentielles de la pandémie, tels que les chauves-souris, les civettes et les pangolins. Ils semblaient tous similaires mais nettement différents, selon Casasanta.

“Les séquences peuvent prédire la structure de chacune de ces protéines N, mais vous ne pouvez pas obtenir toutes les informations d’une prédiction – vous devez voir la structure 3D réelle”, a déclaré Casasanta. “Nous avons fait converger la technologie pour voir une nouvelle chose d’une nouvelle manière.”

Les chercheurs ont utilisé un microscope électronique pour imager à la fois la protéine N et le site de la protéine N où les anticorps se lient, en utilisant du sérum de patients COVID-19, et ont développé un modèle informatique 3D de la structure. Ils ont constaté que le site de liaison de l’anticorps restait le même dans chaque échantillon, ce qui en faisait une cible potentielle pour traiter les personnes atteintes de l’une des variantes connues du COVID-19.

“Si un traitement peut être conçu pour cibler le site de liaison de la protéine N, il pourrait aider à réduire l’inflammation et d’autres réponses immunitaires durables au COVID-19, en particulier chez les longs courriers COVID”, a déclaré Kelly, faisant référence aux personnes qui présentent des symptômes du COVID-19 pendant six semaines ou plus.

L’équipe a acheté des protéines N purifiées, ce qui signifie que les échantillons ne contenaient que des protéines N, de RayBiotech Life et les a appliquées à des micropuces développées en partenariat avec Protochips Inc. Les micropuces sont faites de nitrure de silicium, par opposition à un carbone poreux plus traditionnel, et elles contiennent puits minces avec des revêtements spéciaux qui attirent les protéines N à leur surface. Une fois préparés, les échantillons ont été congelés instantanément et examinés par cryo-microscopie électronique.

Kelly a attribué à son équipe la combinaison unique de micropuces, d’échantillons de glace plus minces et de microscopes électroniques avancés de Penn State équipés de détecteurs de pointe, personnalisés par la société Direct Electron, pour offrir la visualisation à la plus haute résolution des molécules de faible poids du SRAS. -CoV-2 jusqu’à présent.

“La technologie combinée a abouti à une découverte unique”, a déclaré Kelly. “Avant, c’était comme essayer de regarder quelque chose de gelé au milieu du lac. Maintenant, nous le regardons à travers un glaçon. Nous pouvons voir des entités plus petites avec beaucoup plus de détails et une plus grande précision.”

Casasanta et Kelly sont également affiliés à l’Institut de recherche sur les matériaux de Penn State (MRI). Les co-auteurs comprennent GM Jonaid, BME et le programme d’études supérieures en bioinformatique et génomique dans les instituts Huck des sciences de la vie de Penn State; Liam Kaylor et Maria J. Solares, BME et programme d’études supérieures en biosciences moléculaires, cellulaires et intégratives aux Huck Institutes of the Life Sciences; William Y. Luqiu, IRM et Département de génie électrique et informatique de l’Université Duke; Mariah Schroen, IRM; William J. Dearnaley, BME et IRM; Jared Wilson, RayBiotech Life; et Madeline J.Dukes, Protochips Inc.

Le National Cancer Institute des National Institutes of Health et le Center for Structural Oncology des Huck Institutes of the Life Sciences de Penn State ont financé ce travail.

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