Un “ poison miracle ” pour de nouvelles thérapies – Technoguide

Lorsque les gens entendent la toxine botulique, ils pensent souvent à l’une des deux choses suivantes: un cosmétique qui fait disparaître les rides du lion ou un poison mortel.

Mais le «poison miracle», comme on l’appelle aussi, a été approuvé par la FDA pour traiter une série de maladies comme les migraines chroniques, les clignements incontrôlés des yeux et certains spasmes musculaires. Et maintenant, une équipe de chercheurs de l’Université Harvard et du Broad Institute ont, pour la première fois, prouvé qu’ils pouvaient rapidement faire évoluer la toxine en laboratoire pour cibler une variété de protéines différentes, créant une suite de protéines super-sélectives sur mesure appelées protéases ayant le potentiel d’aider à la neurorégénération, de réguler les hormones de croissance, de calmer l’inflammation rampante ou d’atténuer la réponse immunitaire potentiellement mortelle appelée tempête de cytokines.

«En théorie, le nombre et le type de conditions dans lesquelles vous pouvez intervenir sont très élevés», a déclaré Travis Blum, chercheur postdoctoral au Département de chimie et de biologie chimique et premier auteur de l’étude publiée dans Science. L’étude était l’aboutissement d’une collaboration avec Min Dong, professeur agrégé à la Harvard Medical School, et David Liu, le professeur Thomas Dudley Cabot des sciences naturelles, un chercheur de l’Institut médical Howard Hughes et un membre du corps professoral du Broad Institut.

Ensemble, l’équipe a réalisé deux premières: ils ont reprogrammé avec succès des protéases – des enzymes qui coupent les protéines pour les activer ou les désactiver – pour couper des cibles protéiques entièrement nouvelles, même certaines avec peu ou pas de similitude avec les cibles natives des protéases de départ, et pour éviter simultanément d’engager leurs cibles d’origine. Ils ont également commencé à aborder ce que Blum a appelé un «défi classique en biologie»: concevoir des traitements qui peuvent pénétrer dans une cellule. Contrairement à la plupart des grandes protéines, les protéases de la toxine botulique peuvent pénétrer dans les neurones en grand nombre, leur donnant une portée plus large qui les rend d’autant plus attrayantes en tant que thérapeutiques potentielles.

Désormais, la technologie de l’équipe peut faire évoluer des protéases personnalisées avec des instructions sur mesure pour la protéine à couper. “Une telle capacité pourrait rendre” l’édition du protéome “faisable”, a déclaré Liu, “d’une manière qui complète le développement récent des technologies pour modifier le génome.”

Les technologies actuelles d’édition de gènes ciblent souvent des maladies chroniques comme la drépanocytose, causées par une erreur génétique sous-jacente. Corrigez l’erreur et les symptômes s’estompent. Mais certaines maladies aiguës, comme les lésions neurologiques consécutives à un accident vasculaire cérébral, ne sont pas causées par une erreur génétique. C’est là qu’interviennent les thérapies à base de protéases: les protéines peuvent aider à renforcer la capacité du corps à guérir quelque chose comme des lésions nerveuses grâce à un traitement temporaire ou même ponctuel.

Les scientifiques sont impatients d’utiliser les protéases pour traiter les maladies depuis des décennies. Contrairement aux anticorps, qui ne peuvent attaquer que des substances exotiques spécifiques dans le corps, les protéases peuvent trouver et se fixer à n’importe quel nombre de protéines et, une fois liées, peuvent faire plus que détruire leur cible. Ils pourraient, par exemple, réactiver des protéines dormantes.

“Malgré ces caractéristiques importantes, les protéases n’ont pas été largement adoptées comme thérapeutiques humaines”, a déclaré Liu, “principalement en raison du manque de technologie pour générer des protéases qui clivent les protéines cibles de notre choix.”

Mais Liu a un atout technologique dans sa poche: PACE (qui signifie évolution continue assistée par phage). Une invention du laboratoire Liu, la plate-forme fait évoluer rapidement de nouvelles protéines avec des caractéristiques précieuses. PACE, a déclaré Liu, peut faire évoluer des dizaines de générations de protéines par jour avec une intervention humaine minimale. À l’aide de PACE, l’équipe a d’abord enseigné aux protéases dites «promiscueuses» – celles qui ciblent naturellement une large bande de protéines – pour arrêter de couper certaines cibles et devenir beaucoup plus sélectives. Lorsque cela a fonctionné, ils sont passés au plus grand défi: enseigner à une protéase à ne reconnaître qu’une cible entièrement nouvelle, une en dehors de sa timonerie naturelle.

“Au début”, a déclaré Blum, “nous ne savions pas s’il était même possible de prendre cette classe unique de protéases et de les faire évoluer ou de leur apprendre à cliver quelque chose de nouveau parce que cela n’avait jamais été fait auparavant.” («C’était une lune pour commencer», a déclaré Michael Packer, un ancien membre du laboratoire Liu et auteur du journal). Mais les protéases ont surpassé les attentes de l’équipe. Avec PACE, ils ont fait évoluer quatre protéases de trois familles de toxine botulique; tous les quatre n’avaient aucune activité détectée sur leurs cibles d’origine et ont coupé leurs nouvelles cibles avec un haut niveau de spécificité (allant de 218 à plus de 11 000 000 fois). Les protéases ont également conservé leur précieuse capacité à pénétrer dans les cellules. “Vous vous retrouvez avec un outil puissant pour faire une thérapie intracellulaire”, a déclaré Blum. “En théorie.”

«En théorie» parce que, bien que ces travaux fournissent une base solide pour la génération rapide de nombreuses nouvelles protéases avec de nouvelles capacités, il reste encore beaucoup à faire avant que ces protéases puissent être utilisées pour traiter les humains. Il existe également d’autres limitations: les protéines ne sont pas idéales comme traitement des maladies chroniques car, au fil du temps, le système immunitaire du corps les reconnaîtra comme des substances étrangères et les attaquera et les désamorcera. Alors que la toxine botulique dure plus longtemps que la plupart des protéines dans les cellules (jusqu’à trois mois par opposition au cycle de vie protéique typique d’heures ou de jours), les protéines évoluées de l’équipe pourraient se retrouver avec des durées de vie plus courtes, ce qui pourrait diminuer leur efficacité.

Néanmoins, comme le système immunitaire met du temps à identifier les substances étrangères, les protéases pourraient être efficaces pour des traitements temporaires. Et, pour contourner la réponse immunitaire, l’équipe cherche également à faire évoluer d’autres classes de protéases de mammifères, car le corps humain est moins susceptible d’attaquer des protéines qui ressemblent aux leurs. Parce que leur travail sur les protéases à toxine botulique s’est avéré si fructueux, l’équipe prévoit de continuer à les bricoler également, ce qui signifie poursuivre leur collaboration fructueuse avec Min Dong, qui non seulement a l’autorisation requise des Centers for Disease Control (CDC) pour travailler avec la toxine botulique, mais fournit une perspective critique sur les applications médicales potentielles et les cibles des protéases.

“Nous essayons toujours de comprendre les limites du système, mais dans un monde idéal”, a déclaré Blum, “nous pouvons penser à utiliser ces toxines pour cliver théoriquement toute protéine d’intérêt.” Ils n’ont qu’à choisir les protéines à suivre.

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