Des protéines ressemblant à des pores conçues à partir de zéro – Technoguide

Dans une étape importante pour la conception biomoléculaire, une équipe de scientifiques a réussi à créer de nouvelles protéines qui adoptent l’un des plis les plus complexes connus en biologie moléculaire. Ces protéines de conception ont été montrées en laboratoire pour se replier spontanément dans leurs structures prévues et s’intégrer dans les membranes lipidiques. Rapportée dans la revue Science, cette recherche ouvre la porte à la construction d’outils nanométriques personnalisés pour la filtration avancée et le séquençage de l’ADN.

«À l’heure actuelle, des scientifiques du monde entier utilisent des nanopores de protéines dans le cadre de leurs efforts pour séquencer le matériel génétique du coronavirus pandémique et découvrir des souches mutantes», a déclaré l’auteur principal Anastassia Vorobieva. «Pour ce projet, nous voulions concevoir de nouvelles protéines nanopores entièrement à partir de zéro qui pourraient servir de point de départ pour une large gamme d’applications futures, y compris l’amélioration du séquençage de l’ADN. Vorobieva est un chercheur postdoctoral récent dans le laboratoire de David Baker, directeur de l’Institute for Protein Design à la University of Washington School of Medicine.

Les bactéries sont enfermées dans une membrane spécialisée, appelée membrane externe, qui les protège du monde extérieur. Les protéines qui s’intègrent dans ces membranes facilitent le mouvement de produits chimiques spécifiques dans et hors de la cellule. Ces pores de protéines naturelles partagent une structure nanométrique similaire: une feuille plate de protéines qui s’enroule sur elle-même pour former un baril, à travers lequel d’autres molécules – y compris des nutriments, des vitamines et même des brins d’ADN – peuvent passer. Ceci est connu comme un canon bêta transmembranaire.

Pour créer de nouveaux barils bêta transmembranaires, Vorobieva et ses collègues ont utilisé un logiciel de conception moléculaire pour dessiner des structures possibles. Bien qu’ils se soient inspirés de protéines trouvées dans le monde vivant, ils sont arrivés à des séquences qui diffèrent de toutes celles connues auparavant. Leurs protéines de conception les plus réussies contiennent huit brins en forme de ruban qui se replient dans une structure de baril compacte qui ne mesure que trois nanomètres de haut.

«Nous avons commencé avec une notion relativement simple de ce qui ferait plier les protéines», a déclaré Vorobieva. “Mais lorsque nous avons testé ces hypothèses initiales, rien n’a fonctionné du tout. C’était très frustrant. Nous ne pensions pas que nous réussirions du premier coup, mais nous avons pensé que nous pourrions récupérer des informations qui nous indiqueraient comment nous déplacer. Au lieu de cela, j’ai dû revenir en arrière et regarder attentivement comment la nature résout ce problème. La clé était d’essayer de détecter des modèles dans ces protéines. C’était une chose vraiment difficile à faire. “

Des chercheurs du laboratoire de Sheena Radford, professeur de biophysique à Astbury au Astbury Center for Structural Molecular Biology de l’Université de Leeds en Angleterre, ont testé si des versions améliorées des protéines de conception pouvaient être intégrées dans des membranes lipidiques artificielles. Ils ont découvert qu’ils pouvaient le faire efficacement sans l’aide de protéines accessoires. Ceci est en contraste marqué avec la façon dont les barils bêta transmembranaires naturels se replient.

“Ces protéines conçues sont intéressantes du point de vue de la science fondamentale car elles n’ont pas d’histoire évolutive”, a déclaré Radford, un spécialiste du repliement des protéines. “En les étudiant, nous pouvons découvrir certaines des caractéristiques essentielles qui permettent aux protéines transmembranaires de barils bêta de se replier dans une membrane.”

Binyong Liang, professeur adjoint travaillant au sein du laboratoire de Lukas Tamm à la faculté de médecine de l’Université de Virginie, a utilisé la résonance magnétique nucléaire pour confirmer que les nouveaux barils se pliaient comme prévu.

Ce travail est la dernière réalisation dans le domaine en rapide évolution de la conception de protéines. Ces dernières années, des scientifiques de l’Institute for Protein Design ont créé des vaccins innovants, des traitements expérimentaux contre le cancer et des capteurs capables de détecter des anticorps contre le COVID-19. La capacité de concevoir de nouvelles protéines à partir de zéro avec de nouvelles fonctions a des implications pour le diagnostic et le traitement d’un large éventail de maladies, ainsi que pour l’avancement de la science des matériaux.

“Avec ce type de recherche, cela aide à comprendre un peu comment l’évolution fonctionne au niveau moléculaire, mais nous essayons également de voir au-delà de cela. C’est vraiment le défi de la conception de protéines”, a déclaré l’auteur principal Vorobieva.

L’équipe de recherche comprenait des scientifiques de l’UW Medicine, de la faculté de médecine de l’Université de Virginie, de l’Université de Leeds, de l’Université Johns Hopkins et de l’Université d’État de l’Ohio.

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