Deux enzymes antivirales transforment les cellules souches pré-leucémiques en leucémie – Technoguide

Étant donné que les cellules souches peuvent continuellement s’auto-régénérer, produire plus de cellules souches et se différencier en de nombreux types de cellules spécialisées, elles jouent un rôle important dans notre développement et notre santé. Mais il peut aussi y avoir un côté sombre: les cellules souches peuvent parfois devenir des cellules souches cancéreuses, proliférant de manière incontrôlable et conduisant à des cancers du sang, tels que la leucémie et le myélome multiple. La nature auto-renouvelable des cellules souches cancéreuses les rend particulièrement difficiles à éradiquer, et elles sont souvent la raison pour laquelle un cancer du sang se reproduit.

Des chercheurs de l’UC San Diego Health et de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego s’efforcent de comprendre ce qui pousse les cellules souches précancéreuses à se transformer en cellules souches cancéreuses et développent des moyens d’arrêter ce changement.

Leur dernière étude, publiée le 26 janvier 2021 dans Cell Reports, est la première à montrer qu’en réponse à l’inflammation, deux enzymes appelées APOBEC3C et ADAR1 travaillent ensemble pour alimenter la transition des cellules souches précancéreuses aux cellules souches cancéreuses dans la leucémie. APOBEC3C et ADAR1 sont tous deux activés par des molécules inflammatoires, en particulier lors de la réponse immunitaire du corps aux virus.

Les chercheurs ont également découvert qu’ils pouvaient empêcher la formation de cellules souches leucémiques en laboratoire en inhibant l’ADAR1 avec le fedratinib ou le ruxolitinib, deux médicaments existants pour la myélofibrose, un cancer rare de la moelle osseuse.

“APOBEC3C et ADAR1 sont comme les Bonnie et Clyde des cellules souches précancéreuses – ils conduisent les cellules à la malignité”, a déclaré la co-auteur principal Catriona Jamieson, MD, PhD, Koman Family Presidential Endowed Chair in Cancer Research, directrice adjointe de Moores Cancer Center, directeur du Sanford Stem Cell Clinical Center et directeur de la CIRM Alpha Stem Cell Clinic à l’UC San Diego Health.

L’équipe de Jamieson étudie depuis longtemps ADAR1, une enzyme qui édite le matériel génétique d’une cellule pour contrôler quels gènes sont activés ou désactivés à quels moments, et son rôle dans les cellules souches de la leucémie. Ils ont également constaté précédemment que des niveaux élevés d’ADAR1 étaient en corrélation avec des taux de survie réduits pour les patients atteints de myélome multiple.

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont collecté des cellules souches sanguines et des échantillons de salive donnés par 54 patients atteints de leucémie et 24 participants témoins sains. Ils ont comparé l’ensemble des séquences génomiques des cellules souches pré-leucémiques et des cellules souches leucémiques recueillies auprès des patients. Ils ont été surpris de découvrir une augmentation des niveaux de l’enzyme APOBEC3C et ADAR1 au cours de la progression vers la cellule souche leucémique. APOBEC3C aide généralement les cellules à maintenir la stabilité génomique.

L’équipe a découvert qu’en réponse à l’inflammation, APOBEC3C favorise la prolifération des cellules souches pré-leucémiques humaines. Cela prépare le terrain pour ADAR1, qui devient trop zélé dans son édition, faussant l’expression des gènes d’une manière qui soutient les cellules souches de la leucémie. Lorsque les chercheurs ont inhibé l’activation d’ADAR1 ou réduit au silence le gène dans les cellules des patients en laboratoire, ils ont pu empêcher la formation de cellules souches de leucémie.

APOBEC3C, ADAR1 et leurs rôles dans les cellules souches cancéreuses sont désormais au centre du projet financé par la NASA de Jamieson pour développer le premier laboratoire de recherche dédié aux cellules souches au sein de la Station spatiale internationale (ISS).

En effet, l’étude sur les jumeaux de la NASA – une comparaison biologique complète des jumeaux identiques Scott Kelly, qui a passé six mois à bord de l’ISS, et Mark Kelly, qui est resté sur Terre – a révélé une augmentation des facteurs de croissance inflammatoires, de la dérégulation immunitaire et du précancer mutations dans le sang de Scott à son retour. Ces changements moléculaires, conditions idéales pour activer APOBEC3C et ADAR1, ont persisté pendant près d’un an.

<< Sous les auspices de notre ordre de mission de la NASA, nous développons actuellement des inhibiteurs d'APOBEC3C et d'ADAR1 en tant que stratégie d'atténuation des risques pour les astronautes, afin que nous puissions, espérons-le, prévoir et empêcher la génération de cellules souches précancéreuses en orbite terrestre basse et lors de missions spatiales lointaines "A déclaré Jamieson.

L’équipe souhaite également explorer davantage le lien entre les infections virales et le cancer. Selon Jamieson, une infection par des virus peut déclencher un flot de cytokines, des molécules qui aident à stimuler les forces immunitaires du corps. Dans le cadre de cette réponse, ADAR1 est activé pour aider les cellules immunitaires à proliférer.

«Nous avons besoin d’APOBEC3C et d’ADAR pour nous aider à combattre les virus», a-t-elle déclaré. «Alors maintenant, nous nous demandons – est-ce que ces enzymes jouent un rôle dans la réponse immunitaire au COVID-19? Et pourrait-il y avoir un inconvénient à cela aussi? La réponse immunitaire à une infection virale peut-elle augmenter plus tard le risque de pré -le développement de cellules souches cancéreuses et finalement la génération de cellules souches cancéreuses, et pouvons-nous intervenir pour éviter cela? “

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