XSEDE Stampede2 simule l’allongement polarisé des filaments d’actine – Technoguide

Nos cellules sont remplies d’os, en un sens. Des brins de protéines minces et flexibles appelés filaments d’actine aident à soutenir et à se déplacer dans la majeure partie des cellules des eucaryotes, qui comprennent toutes les plantes et tous les animaux. Toujours en mouvement, les filaments d’actine se développent, rétrécissent, se lient à d’autres choses et se ramifient constamment lorsque les cellules bougent.

Les simulations de supercalculateurs ont aidé à résoudre le mystère de la polymérisation ou de la chaîne des filaments d’actine. Cette recherche fondamentale pourrait être appliquée à des traitements pour arrêter la propagation du cancer, développer des matériaux auto-cicatrisants, etc.

“Les principales conclusions de notre article expliquent une propriété des filaments d’actine connue depuis environ 50 ans”, a déclaré Vilmos Zsolnay, co-auteur d’une étude publiée en novembre 2020 dans les Actes de la National Academy of Sciences.

Les chercheurs savent depuis des décennies qu’une extrémité du filament d’actine est très différente de l’autre extrémité et que cette polarisation est nécessaire pour que le filament d’actine fonctionne comme il le doit. Le mystère a été de savoir comment les filaments ont utilisé cette polarisation pour croître, rétrécir et se lier.

“Une extrémité du filament d’actine s’allonge beaucoup, beaucoup plus rapidement que l’autre à une concentration physiologique de protéine d’actine”, a déclaré Zsolnay. “Ce que notre étude montre, c’est qu’il existe une base structurelle pour les différentes cinétiques de polymérisation.” Vilmos Zsolnay est un étudiant diplômé au Département des sciences biophysiques de l’Université de Chicago, développant des simulations dans le groupe de Gregory Voth.

“Les filaments d’actine sont ce qui donne à la cellule sa forme et de nombreuses autres propriétés”, a déclaré Voth, l’auteur correspondant de l’étude et le professeur Haig P. Papazian Distinguished Service à l’Université de Chicago. Au fil du temps, la forme d’une cellule change dans un processus dynamique.

“Lorsqu’une cellule veut avancer, par exemple, elle polymérisera l’actine dans une direction particulière. Ces filaments d’actine poussent ensuite sur la membrane cellulaire, ce qui permet à la cellule de se déplacer dans une direction particulière.” Dit Voth. De plus, d’autres protéines de la cellule aident à aligner les extrémités d’actine qui polymérisent ou s’accumulent plus rapidement pour pousser exactement dans la même direction, dirigeant le chemin de la cellule.

“Nous constatons qu’une extrémité du filament a une connexion très lâche entre les sous-unités d’actine”, a déclaré Zsolnay. “C’est la fin rapide. La connexion lâche au sein du polymère d’actine permet aux monomères d’actine entrants d’avoir accès à un site de liaison, de sorte qu’il peut établir une nouvelle connexion rapidement et la réaction de polymérisation peut continuer.” Il a comparé cela à l’extrémité lente avec des connexions très étroites entre les sous-unités d’actine qui bloquent la capacité d’un monomère entrant à polymériser à cette extrémité.

Zsolnay a développé la simulation de la dynamique moléculaire de tous les atomes de l’étude avec le groupe Voth sur le cluster de calcul Midway2 au centre de recherche informatique de l’Université de Chicago. Il a utilisé les logiciels GROMACS et NAMD pour étudier les conformations d’équilibre des sous-unités aux extrémités du filament. «C’était l’un de mes premiers projets utilisant un cluster de calcul haute performance», a-t-il déclaré.

XSEDE, l’Extreme Science and Engineering Discovery Environment, financé par la NSF, a ensuite attribué les allocations aux scientifiques pour le supercalculateur Stampede2 au Texas Advanced Computing Center. «Il était très simple de tester le code sur notre cluster local ici, puis de déposer quelques fichiers sur les machines de Stampede2 pour recommencer à fonctionner dans la journée», a déclaré Zsolnay.

«Les clusters de calcul haute performance de Stampede2 sont vraiment ce qui a permis à ce travail de se dérouler», a-t-il ajouté. «Ils ont pu atteindre les échelles de temps et de longueur qui nous intéressaient dans nos simulations. Sans les ressources fournies par XSEDE, nous n’aurions pas été en mesure d’analyser un ensemble de données aussi volumineux ou n’aurions pas eu autant confiance dans nos résultats. “

Ils ont effectué neuf simulations, chacune d’environ un million d’atomes se propageant pendant environ une microseconde. “Il y a trois états nucléotidiques qui nous intéressaient – l’ATP, l’ADP plus le phosphate gamma, et une fois le phosphate libéré, il est dans un état nucléotidique ADP.” Dit Zsolnay.

Les simulations ont montré le pistolet fumant du mystère – des conformations d’équilibre distinctes entre l’extrémité barbelée et les sous-unités d’extrémité pointue, ce qui a conduit à des différences significatives dans les contacts entre les sous-unités monomères d’actine voisines.

Un monomère d’actine en solution a une conformation un peu plus large que lorsqu’il fait partie d’un polymère d’actine plus long. Le modèle précédent, a déclaré Zsolnay, supposait que la forme large se transforme en forme aplatie une fois qu’elle polymérise, presque discrètement.

“Ce que nous avons vu lorsque nous avons commencé le filament avec toutes les sous-unités à l’état aplati, celles à la fin se sont détendues pour ressembler à l’état monomère caractérisé par une forme plus large”, a expliqué Zsolnay. “Aux deux extrémités, ce même mécanisme d’élargissement de la molécule d’actine a conduit à des contacts très différents entre les sous-unités.” À l’extrémité rapide et barbelée, il y avait une séparation entre les deux molécules. Alors qu’à l’extrémité pointue, il y avait un lien très étroit entre eux.

La recherche sur les filaments d’actine pourrait trouver des applications très variées, telles que l’amélioration de la thérapeutique. “Ce qui est dans l’actualité en ce moment, c’est le coronavirus”, a déclaré Voth, faisant référence au rôle du système immunitaire inné. Il s’agit de globules blancs appelés neutrophiles qui engloutissent des bactéries ou d’autres agents pathogènes dans le sang. “Ce qui est essentiel pour leur capacité à détecter et à rechercher des agents pathogènes, c’est leur capacité à se déplacer dans un environnement et à trouver les agents pathogènes où qu’ils se trouvent. Dans la réponse immunitaire, c’est très important”, a-t-il ajouté.

Et puis il y a le cancer métastatique, où une ou deux cellules tumorales commenceront à migrer, se propageant à d’autres parties du corps. «Si vous pouviez perturber cela d’une manière ou d’une autre, ou faire en sorte que ce ne soit pas aussi fiable pour vos cellules cancéreuses, alors vous pourriez faire un traitement contre le cancer basé sur ces informations», a déclaré Voth.

“Un angle que le professeur Voth et moi trouvons particulièrement intéressant est celui de la science des matériaux”, a déclaré Zsolnay. Les acides aminés de la molécule d’actine sont à peu près les mêmes dans les plantes, les animaux et les levures. “Cela nous donne un indice qu’il y a quelque chose de spécial dans les propriétés matérielles des molécules d’actine qui ne peuvent pas être reproduites en utilisant un ensemble différent d’acides aminés”, a-t-il ajouté.

Cette compréhension pourrait aider à faire progresser le développement de matériaux biomimétiques qui se réparent. “Vous pouvez imaginer, dans le futur, un nouveau type de matériau qui se guérit. Par exemple, si un seau est troué, le matériau pourrait sentir qu’une blessure s’est produite et se guérir, tout comme le ferait un tissu humain.” Ajouta Zsolnay.

“Les gens sont vraiment très friands de matériaux biomimétiques – des choses qui se comportent comme ces polymères. Notre travail explique une chose critique, qui est la polarisation des filaments d’actine.”

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