La synthèse d’un antibiotique puissant suit une voie chimique inhabituelle – Technoguide

Les images d’une protéine impliquée dans la création d’un antibiotique puissant révèlent les premières étapes inhabituelles de la synthèse de l’antibiotique. L’amélioration de la compréhension de la chimie derrière ce processus, détaillée dans une nouvelle étude menée par des chimistes de Penn State, pourrait permettre aux chercheurs d’adapter ce composé et des composés similaires pour une utilisation en médecine humaine.

«L’antibiotique thiostrepton est très puissant contre les pathogènes Gram-positifs et peut même cibler certaines cellules cancéreuses du sein en culture», a déclaré Squire Booker, biochimiste à Penn State et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. “Bien qu’il ait été utilisé par voie topique en médecine vétérinaire, jusqu’à présent, il a été inefficace chez l’homme car il est mal absorbé. Nous avons étudié les premières étapes de la biosynthèse du thiostrepton dans l’espoir de pouvoir éventuellement détourner certains processus et fabriquer des analogues de la molécule qui pourrait avoir de meilleures propriétés médicinales. Surtout, cette réaction se trouve dans la biosynthèse de nombreux autres antibiotiques, et donc le travail a le potentiel d’être d’une grande portée. “

La première étape de la synthèse du thiostrepton implique un processus appelé méthylation. Un marqueur moléculaire appelé groupe méthyle, qui est important dans de nombreux processus biologiques, est ajouté à une molécule de tryptophane, le substrat de la réaction. L’un des principaux systèmes de méthylation de composés qui ne sont pas particulièrement réactifs, comme le tryptophane, fait intervenir une classe d’enzymes appelées protéines SAM radicales.

“Les protéines SAM radicales utilisent généralement un cluster fer-soufre pour cliver une molécule appelée S-adénosyl-L-méthionine (SAM), produisant un” radical libre “ou un électron non apparié qui aide à faire avancer la réaction”, a déclaré Hayley Knox, un étudiant diplômé en chimie à Penn State et premier auteur de l’article. “La seule exception que nous connaissons jusqu’à présent est la protéine impliquée dans la biosynthèse du thiostrepton, appelée TsrM. Nous voulions comprendre pourquoi TsrM ne fait pas de chimie radicale, nous avons donc utilisé une technique d’imagerie appelée cristallographie aux rayons X pour étudier son structure en plusieurs étapes tout au long de sa réaction. “

Dans toutes les protéines SAM radicales caractérisées à ce jour, la SAM se lie directement au cluster fer-soufre, ce qui contribue à fragmenter la molécule pour produire le radical libre. Cependant, les chercheurs ont découvert que le site sur lequel SAM se lierait généralement est bloqué dans TsrM.

“C’est complètement différent de toute autre protéine SAM radicale”, a déclaré Booker. “Au lieu de cela, la partie de SAM qui se lie au cluster s’associe au substrat tryptophane et joue un rôle clé dans la réaction, dans ce que l’on appelle la catalyse assistée par substrat.”

Les chercheurs présentent leurs résultats dans un article paru le 18 janvier dans la revue Nature Chemistry.

En résolvant la structure, les chercheurs ont pu déduire les étapes chimiques pendant la première partie de la biosynthèse du thiostrepton, lorsque le tryptophane est méthylé. En bref, le groupe méthyle de SAM se transfère à une partie de TsrM appelée cobalamine. Ensuite, à l’aide d’une molécule SAM supplémentaire, le groupe méthyle se transfère au tryptophane, régénérant la cobalamine libre et produisant le substrat méthylé, qui est nécessaire pour les étapes suivantes de la synthèse de l’antibiotique.

“La cobalamine est le nucléophile le plus puissant dans la nature, ce qui signifie qu’elle est hautement réactive”, a déclaré Knox. “Mais le tryptophane substrat est faiblement nucléophile, donc une grande question est de savoir comment la cobalamine pourrait être déplacée. Nous avons constaté qu’un résidu d’arginine se trouve sous la cobalamine et déstabilise la méthyl-cobalamine, permettant au tryptophane de déplacer la cobalamine et de devenir méthylé.”

Ensuite, les chercheurs prévoient d’étudier d’autres protéines SAM radicales dépendant de la cobalamine pour voir si elles fonctionnent de manière similaire. En fin de compte, ils espèrent trouver ou créer des analogues du thiostrepton qui peuvent être utilisés en médecine humaine.

“TsrM est clairement unique en termes de protéines SAM radicales dépendantes de la cobalamine et de protéines SAM radicales en général”, a déclaré Booker. “Mais il existe des centaines de milliers de séquences uniques d’enzymes SAM radicales, et nous ne savons toujours pas ce que font la plupart d’entre elles. Alors que nous continuons à étudier ces protéines, nous pourrions nous attendre à bien d’autres surprises.”

Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health, le Penn State Eberly College of Science et le Howard Hughes Medical Institute.

Source de l’histoire:

Matériel fourni par Penn State. Original écrit par Gail McCormick. Remarque: le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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