En utilisant ce système informatique, les chercheurs peuvent identifier des séquences de protéines virales qui pourraient faire de meilleures cibles vaccinales – Technoguide

Une des raisons pour lesquelles il est si difficile de produire des vaccins efficaces contre certains virus, y compris la grippe et le VIH, est que ces virus mutent très rapidement. Cela leur permet d’échapper aux anticorps générés par un vaccin particulier, grâce à un processus connu sous le nom de «fuite virale».

Les chercheurs du MIT ont maintenant mis au point une nouvelle façon de modéliser par ordinateur l’évasion virale, basée sur des modèles initialement développés pour analyser le langage. Le modèle peut prédire quelles sections de protéines de surface virales sont les plus susceptibles de muter de manière à permettre l’échappement viral, et il peut également identifier les sections qui sont moins susceptibles de muter, ce qui en fait de bonnes cibles pour les nouveaux vaccins.

«La fuite virale est un gros problème», déclare Bonnie Berger, professeur de mathématiques Simons et chef du groupe de calcul et de biologie au laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle du MIT. “Les fuites virales de la protéine de surface de la grippe et de la protéine de surface de l’enveloppe du VIH sont toutes deux fortement responsables du fait que nous n’avons pas de vaccin universel contre la grippe, ni de vaccin contre le VIH, qui causent tous deux des centaines de milliers de personnes. de décès par an. “

Dans une étude publiée aujourd’hui dans Science, Berger et ses collègues ont identifié des cibles possibles pour les vaccins contre la grippe, le VIH et le SRAS-CoV-2. Depuis que cet article a été accepté pour publication, les chercheurs ont également appliqué leur modèle aux nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 qui ont récemment émergé au Royaume-Uni et en Afrique du Sud. Cette analyse, qui n’a pas encore été examinée par des pairs, a signalé des séquences génétiques virales qui devraient être étudiées plus avant pour leur potentiel à échapper aux vaccins existants, selon les chercheurs.

Berger et Bryan Bryson, professeur adjoint de génie biologique au MIT et membre du Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard, sont les principaux auteurs de l’article, et l’auteur principal est l’étudiant diplômé du MIT, Brian Hie.

Le langage des protéines

Différents types de virus acquièrent des mutations génétiques à des rythmes différents, et le VIH et la grippe sont parmi ceux qui mutent le plus rapidement. Pour que ces mutations favorisent la fuite virale, elles doivent aider le virus à modifier la forme de ses protéines de surface afin que les anticorps ne puissent plus s’y lier. Cependant, la protéine ne peut pas changer d’une manière qui la rend non fonctionnelle.

L’équipe du MIT a décidé de modéliser ces critères à l’aide d’un type de modèle de calcul connu sous le nom de modèle de langage, issu du domaine du traitement du langage naturel (NLP). Ces modèles ont été conçus à l’origine pour analyser les modèles de langage, en particulier la fréquence à laquelle certains mots se produisent ensemble. Les modèles peuvent alors faire des prédictions sur les mots qui pourraient être utilisés pour compléter une phrase telle que “Sally a mangé des œufs pour …” Le mot choisi doit être à la fois grammaticalement correct et avoir le bon sens. Dans cet exemple, un modèle PNL peut prédire «petit-déjeuner» ou «déjeuner».

L’idée clé des chercheurs était que ce type de modèle pouvait également être appliqué à des informations biologiques telles que les séquences génétiques. Dans ce cas, la grammaire est analogue aux règles qui déterminent si la protéine codée par une séquence particulière est fonctionnelle ou non, et la signification sémantique est analogue à celle de savoir si la protéine peut prendre une nouvelle forme qui l’aide à échapper aux anticorps. Par conséquent, une mutation qui permet la fuite virale doit maintenir la grammaticalité de la séquence mais changer la structure de la protéine d’une manière utile.

«Si un virus veut échapper au système immunitaire humain, il ne veut pas muter de lui-même afin qu’il meurt ou ne puisse pas se répliquer», dit Hie. “Il veut préserver sa forme physique mais se déguiser suffisamment pour qu’il soit indétectable par le système immunitaire humain.”

Pour modéliser ce processus, les chercheurs ont formé un modèle PNL pour analyser les modèles trouvés dans les séquences génétiques, ce qui lui permet de prédire de nouvelles séquences qui ont de nouvelles fonctions mais suivent toujours les règles biologiques de la structure des protéines. Un avantage significatif de ce type de modélisation est qu’il ne nécessite que des informations de séquence, ce qui est beaucoup plus facile à obtenir que les structures protéiques. Le modèle peut être formé sur une quantité relativement petite d’informations – dans cette étude, les chercheurs ont utilisé 60 000 séquences VIH, 45 000 séquences grippales et 4 000 séquences de coronavirus.

«Les modèles de langage sont très puissants car ils peuvent apprendre cette structure distributionnelle complexe et avoir un aperçu de la fonction uniquement à partir de la variation de séquence», explique Hie. “Nous avons ce grand corpus de données de séquence virale pour chaque position d’acide aminé, et le modèle apprend ces propriétés de cooccurrence et de co-variation d’acides aminés à travers les données d’entraînement.”

Bloquer l’évasion

Une fois le modèle formé, les chercheurs l’ont utilisé pour prédire les séquences de la protéine de pointe de coronavirus, de la protéine d’enveloppe du VIH et de la protéine d’hémagglutinine (HA) de la grippe qui seraient plus ou moins susceptibles de générer des mutations d’échappement.

Pour la grippe, le modèle a révélé que les séquences les moins susceptibles de muter et de produire une fuite virale se trouvaient dans la tige de la protéine HA. Ceci est cohérent avec des études récentes montrant que les anticorps qui ciblent la tige HA (que la plupart des personnes infectées par la grippe ou vaccinées contre elle ne développent pas) peuvent offrir une protection quasi universelle contre toute souche grippale.

L’analyse des coronavirus par le modèle a suggéré qu’une partie de la protéine de pointe appelée sous-unité S2 est la moins susceptible de générer des mutations d’échappement. La question demeure de savoir à quelle vitesse le virus SRAS-CoV-2 mute, on ne sait donc pas combien de temps les vaccins actuellement déployés pour combattre la pandémie de Covid-19 resteront efficaces. Les premières preuves suggèrent que le virus ne mute pas aussi rapidement que la grippe ou le VIH. Cependant, les chercheurs ont récemment identifié de nouvelles mutations apparues à Singapour, en Afrique du Sud et en Malaisie, qui, selon eux, devraient être étudiées pour une éventuelle fuite virale (ces nouvelles données ne sont pas encore examinées par des pairs).

Dans leurs études sur le VIH, les chercheurs ont découvert que la région hypervariable V1-V2 de la protéine a de nombreuses mutations d’échappement possibles, ce qui est cohérent avec les résultats précédents, et ils ont également trouvé des séquences qui auraient une probabilité plus faible de s’échapper.

Les chercheurs travaillent maintenant avec d’autres pour utiliser leur modèle pour identifier les cibles possibles de vaccins contre le cancer qui stimulent le système immunitaire du corps pour détruire les tumeurs. Ils disent qu’il pourrait également être utilisé pour concevoir des médicaments à petites molécules qui pourraient être moins susceptibles de provoquer une résistance, pour des maladies telles que la tuberculose.

«Il y a tellement d’opportunités, et la belle chose est tout ce dont nous avons besoin, ce sont des données de séquence, qui sont faciles à produire», dit Bryson.

La recherche a été financée par une bourse d’études supérieures en sciences et en génie de la Défense nationale du ministère de la Défense et une bourse de recherche supérieure de la National Science Foundation.

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