Comprendre comment les virus envahissent les machines de fabrication de protéines des cellules hôtes – Science

Les virus infectieux se présentent sous de nombreuses formes et tailles et utilisent des mécanismes d’attaque légèrement différents pour rendre les humains et les animaux malades. Mais tous les virus ont quelque chose en commun: ils ne peuvent faire des dégâts qu’en se répliquant à l’intérieur des cellules d’un autre organisme – leur hôte.

Ce vaste processus fondamental de la façon dont les virus incitent les cellules hôtes à faire des copies du virus a captivé une équipe de scientifiques de l’Université de l’État du Colorado pendant plusieurs années. Une collaboration entre les laboratoires du professeur Monfort Tim Stasevich, au département de biochimie et biologie moléculaire, et du professeur agrégé Brian Munsky, au département de génie chimique et biologique, a pour mission de comprendre, en détail visuel et avec une précision mathématique, tous les aspects des stratégies d’attaque virale, y compris la manière dont les virus envahissent la machinerie de fabrication des protéines des cellules hôtes Leur travail, soutenu par des subventions de l’Institut national de médecine générale et de la Fondation WM Keck, pourrait fournir un aperçu de la prévision et de la lutte contre toutes sortes de maladies virales.

Pour la première fois, l’équipe a montré un mécanisme important dans ce processus d’attaque de l’hôte, au niveau d’une seule molécule dans des cellules vivantes, et ils ont reproduit ces comportements dans des modèles informatiques. Leurs nouvelles expériences et modèles, publiés dans Nature Structural and Molecular Biology, révèlent avec des détails sans précédent comment les virus initient la traduction du matériel génétique en protéines.

Détourner l’hôte

Puisque les virus n’encodent pas leur propre mécanisme de réplication, ils détournent celle de leurs cellules hôtes en volant des machines cellulaires appelées ribosomes, qui sont essentielles pour fabriquer des protéines à partir du matériel génétique trouvé dans l’ARN. De nombreux génomes viraux contiennent des structures ARN spéciales appelées sites d’entrée internes du ribosome, ou IRES, qui capturent les ribosomes de l’hôte, forçant ces ribosomes à fabriquer des protéines virales.

Les chercheurs savent que lorsque la traduction de l’ARN liée à l’IRES a lieu, le virus a réussi à réquisitionner les ribosomes de l’hôte. Les chercheurs du CSU ont inventé un biocapteur qui s’allume en bleu lorsque la traduction virale se produit et en vert lorsque la traduction normale de l’hôte se produit, dans des cellules vivantes uniques. Cette conception leur permet de faire la différence entre les processus hôtes normaux et les processus viraux, en temps réel.

Le capteur combine les fragments de virus pertinents (et non le virus entier) qui interagissent avec et volent les ribosomes de l’hôte, ainsi que deux étiquettes protéiques distinctes qui brillent au moment où l’ARN est traduit. La première auteure et étudiante diplômée, Amanda Koch, a passé plus d’un an à développer le capteur, dans le but d’étudier en même temps la traduction de l’ARN de la protéine hôte et la traduction de l’ARN lié au virus.

Luis Aguilera, chercheur postdoctoral dans le groupe Munsky, a construit un modèle de calcul détaillé pour reproduire les vidéos de microscopie à fluorescence de Koch. En analysant les données de Koch à travers le prisme de dizaines d’hypothèses et de millions de combinaisons possibles, Aguilera a découvert des mécanismes biochimiques complexes que les biochimistes ne pouvaient pas voir directement. Ses modèles ont montré que l’ARN humain sain et l’ARN viral fluctuent entre les états qui expriment activement les protéines et ceux qui sont silencieux.

Stress cellulaire

En plus d’examiner la traduction virale dans les cellules normales, le biocapteur de Koch permet aux chercheurs de visualiser les effets de différents types de stress que les cellules subissent lorsqu’elles sont attaquées par un virus, et comment, où et quand la traduction normale par rapport au virus augmente ou diminue. L’intégration des données de microscopie de Koch et des modèles de calcul d’Aguilera a révélé que la relation entre la traduction normale et médiée par IRES est largement unilatérale – dans les cellules saines, la traduction normale domine, mais dans les cellules soumises à un stress, la traduction IRES domine.

Les équipes de Stasevich et Munsky envisagent que la combinaison de leurs capteurs biochimiques uniques et d’analyses informatiques détaillées fournira des outils puissants pour comprendre, prédire et contrôler la façon dont les futurs médicaments pourraient agir pour inhiber la traduction virale sans affecter la traduction de l’hôte.

Futures applications COVID-19

Alors que les chercheurs envisagent l’avenir, ils se tournent vers le COVID-19. Bien que le SARS-CoV-2 ne contienne pas d’IRES, selon Koch “notre biocapteur est modulaire et peut facilement incorporer des morceaux de SARS-CoV-2 pour explorer comment il détourne uniquement les machines de réplication de l’hôte pendant l’infection.”

“Nous prouvons, de plus en plus, que nous pouvons examiner ces dynamiques nuancées de la façon dont les virus se faufilent au-delà de leurs hôtes pour infecter de nombreuses cellules et nous rendre malades”, a déclaré Koch.

Source de l’histoire:

Matériel fourni par la Colorado State University. Original écrit par Anne Manning. Remarque: le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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