Le nouvel éditeur de base d’ADN CRISPR C-to-G élargit le paysage de l’édition précise du génome – Technoguide

Les nouvelles technologies d’édition du génome développées par les chercheurs du laboratoire de J.Keith Joung du Massachusetts General Hospital (MGH) ont le potentiel d’aider à comprendre les mutations génétiques associées à la maladie qui sont basées sur les changements de base unique C-to-G (cytosine en guanine) . Les nouveaux éditeurs de base sont également conçus pour minimiser les mutations involontaires («hors cible») qui pourraient potentiellement causer des effets secondaires indésirables.

Les nouvelles technologies d’édition de bases d’ADN guidées par CRISPR sont conçues pour induire efficacement des altérations de «transversion» des bases d’ADN tout en minimisant les niveaux de mutations «spectatrices» indésirables.

L’éditeur de base de preuve de concept C-to-G, appelé CGBE1, et une version plus petite, miniCGBE1, sont décrits dans un article des co-premiers auteurs Ibrahim C.Kurt et Ronghao Zhou qui a été publié en ligne dans la revue Nature Biotechnology .

CRISPR (répétitions palindromiques courtes régulièrement intercalées) est une technologie d’édition de gènes découverte pour la première fois comme un mécanisme de défense chez les bactéries, puis exploitée par les scientifiques comme un outil pour extraire et / ou réparer des séquences d’ADN. Les premières techniques CRISPR reposaient sur la création et la réparation de cassures d’ADN double brin.

“L’édition de base est une nouvelle forme d’édition de gène CRISPR qui a été développée par le laboratoire de David Liu à l’Université Harvard et au Broad Institute. Elle n’est pas basée sur l’introduction d’une rupture double brin dans l’ADN, mais est plutôt axée sur le changement direct d’une seule base dans l’ADN », explique l’auteur co-correspondant Julian Grünewald, MD, du MGH Molecular Pathology Unit et de la Harvard Medical School (HMS).

Les éditeurs de base sont des protéines de fusion qui utilisent une forme modifiée de CRISPR-Cas qui est ciblée sur un site cible spécifique à l’aide d’un ARN guide, où elle déploie ensuite une enzyme appelée désaminase pour modifier une base spécifique afin de créer un changement d’ADN souhaité. . Par exemple, la technique peut être utilisée pour convertir une base cytosine (C) en une base thymine (T), les deux bases appartenant à la classe des pyrimidines (réalisée avec un éditeur de base cytosine, ou CBE). De même, un éditeur de base adénine (ABE) est capable de convertir une adénine (A) en guanine (G), toutes deux étant des bases puriques.

CGBE1 exploite une variante CBE qui a été publiée en 2019 par J.Keith Joung, MD, PhD et ses collègues dans Nature. Il a été démontré que cette variante de CBE antérieure, appelée SECURE-CBE, induisait des changements C-à-T avec nettement moins d’effets d’ARN hors cible.

Le nouvel outil CGBE1 intègre la désaminase de cette variante SECURE-CBE, qui, associée à d’autres composants, permet l’échange techniquement difficile de bases d’une classe à une autre tout en minimisant le risque de changements indésirables.

«Il existe des mutations associées à des maladies ou des mutations pathogènes connues qui pourraient être corrigées par ce type d’édition», explique Grünewald.

Cependant, le nombre exact de maladies qui pourraient être corrigées avec CGBE1 ou une plate-forme d’édition similaire n’est pas clair.

“Nous sommes encore à un stade précoce avec cette nouvelle classe d’éditeurs de base de transversion; CGBE1 nécessite encore une optimisation supplémentaire et il serait prématuré de dire que c’est prêt pour la clinique. Mais nous envisageons que CGBE1 pourrait être utile pour les applications de recherche, permettant l’introduction de mutations spécifiques C-to-G », dit-il.

Source de l’histoire:

Matériel fourni par le Massachusetts General Hospital. Remarque: le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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